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多种心衰药物正在研发看国外专家如何评价? OCC 2019

2019-8-7 18:29| 发布者: admin| 查看: 23| 评论: 0

摘要:   在过去的30年间,心衰治疗药物研发和临床应用进展非常迅速,那么今后一段时间内的心衰治疗药物将如何发展?以什么方向作为发展?   在第十三届东方心脏病学会议中,来自英国格拉斯哥大学的McMurray教授带来了他 ...

  在过去的30年间,心衰治疗药物研发和临床应用进展非常迅速,那么今后一段时间内的心衰治疗药物将如何发展?以什么方向作为发展?

  在第十三届东方心脏病学会议中,来自英国格拉斯哥大学的McMurray教授带来了他对这一药物领域的观察和梳理。相信在今天的分享过后,你也一定会相信未来在心衰领域药物治疗将大有可为。

  处于研发进程中的治疗心衰药物有很多,无法在短时间内一一叙述。正在进行中的与死亡率与发病率结局相关的大型III期临床研究在未来有极大可能改变我们治疗心衰的方式,今天仅对这一类药物做一介绍和解读。

  新药可以针对射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)和未分类心衰三种不同分类:

  针对HFrEF:鸟苷酸环化酶刺激剂(维利西呱);心肌肌球蛋白激活剂(omecamtiv mecarbil);静脉注射铁剂(羧基麦芽糖铁和异麦芽糖铁);钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂(达格列净和恩格列净);

  针对HFpEF:血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂( ARNI,沙库巴曲缬沙坦);SGLT-2抑制剂:达格列净和恩格列净;

  维利西呱可以通过增加可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)浓度进一步增加心肌细胞内环磷鸟苷(cGMP)浓度,达到血管舒张、利钠利尿、抗心肌肥大和纤维化的生物学效应。该药物不仅可以直观降压,更可以抑制心肌的病理性重塑,从病因层面治疗心衰。

  Omecamtiv Mecarbil(OM)可以增加肌球蛋白在其与肌动蛋白的紧密结合,达到延长收缩期、增加每搏输出量的作用,但不会增加心肌细胞内钙离子的浓度,不引起dP/dtmax的变化,不增加MVO且不会对肾功能、血压和心率产生影响。

  图2:在心率、NT-proBNP以及LVESV上,OM较安慰剂对心衰改善有显著统计学意义

  贫血和缺铁在心力衰竭患者中经常共同存在,且都与较差的临床状况和临床结果有关。目前认为,对于HFrEF患者,静脉注射铁剂治疗铁缺乏可以改善症状并提高生活质量(口服铁剂无此作用),但目前尚不清楚静脉注射铁剂是否能减少住院或死亡风险。鉴于此,一批静脉注射铁剂,如羧基麦芽糖铁和异麦芽糖铁也成为了心衰临床研究的另一热点。

  除铁缺乏外,糖尿病也是极为常见的心衰共患病。当患者同时患有这两种疾病,SGLT-2抑制剂就成为心衰合并糖尿病患者的优选药物。SGLT-2抑制剂可抑制近端肾小管葡萄糖的重吸收,引发利尿和尿钠排泄,达到降血压、减重并保护肾功能的作用。

  CREDENCE研究(糖尿病肾病患者使用卡格列净干预肾脏事件的临床评估)认为使用卡格列净可以使心血管死亡或心衰住院治疗风险降低31%、其中HF住院治疗HR为0.61(95% CI 0.47-0.80,P<0.001)。目前,对于此类药物改善心衰的具体机制尚不明确,有学者认为可能与心肌代谢相关;且此类药物目前仅用于心力衰竭的预防,对其能否用于已有心衰病史患者的治疗,是否仅适用于糖尿病患者,是否可改善HFpEF患者心衰症状依然不明确,有待于基础和临床研究的进一步探索和验证。

  图6:基于基础心血管疾病状态分层的最新糖尿病临床试验(不包括慢性肾病和糖耐量受损)总结

  对于此型心衰,临床上并没有足够的临床经验积累,也没有很好的治疗办法。但最近有四项大型RCT对于HEpEF患者有重要意义,分别为:PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve和TOPCAT。

  其中ARNI在这些研究中占据了相当重要的位置。脑啡肽酶是一种膜金属蛋白酶,可降解多种钠尿肽及包含缓激肽、P物质、肾上腺髓质素、脑啡肽、血管紧张素受体1(AT1)、血管紧张素、内皮素在内的多种活性物质,长期以来脑啡肽酶抑制剂(NEP)单独用药以及与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的联合制剂也成为各大试验热衷探索的治疗方法。

  PARAGON-HF是迄今开展的样本量最大的HFpEF试验,纳入了来自43个国家的4822例患者。研究者试图通过此研究比较沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦相仿剂量治疗导致的心血管死亡和总体心衰住院治疗之间的差异,并探索有益于心衰缓解的血管活性物质。此试验基线时亚洲人群占总受试者的13%,这一数据远远高于其他RCT中亚洲人种的占比,对指导亚洲人群HFpEF治疗有特殊意义。

  与HFrEF相同,在HFpEF中涉及SGLT-2抑制剂治疗发病率/死亡率试验也有两项,且均入组了合并和未合并T2DM的患者。

  对于射血分数处于临界状态的心衰,有2项研究研究重点关注了SGLT-1/2抑制剂(索格列净)以及利尿剂(托拉塞米)与疾病的关系。

  SOLOIST-WHF(索格列净对心力衰竭合并2型糖尿病患者疾病恶化后心血管事件的影响)对4000例明确诊断HF且合并T2DM患者进行研究,通过比照使用索格列净和安慰剂导致左室射血分数<50%患者的心血管死亡或心衰住院治疗之间的差异。该项目已于2018年启动,目前处于研究进程中;

  TRANSFORM-HF(托拉塞米与呋塞米治疗心力衰竭的对照研究)意图比较托拉塞米与呋塞米在改善心力衰竭死亡率上的优劣,该计划同样已于2018年启动,目前处于研究进程中。

  30年来,HFrEF治疗取得了显著进展,心衰患者的全因死亡率逐步下降。此时,心力衰竭治疗正面临着发展和变革的时刻。HFrEF领域中沙库巴曲缬沙坦可显著降低死亡率,HFpEF领域中大型临床试验已纷纷完成入组并启动。新机制的研究盛况空前、新试验的进行如火如荼。我们期待在不远的未来,广大心衰患者能够得到新药带来的真实获益。

  John McMurray,英国格拉斯哥大学医学心脏病学教授、心血管和医学科学研究所副所长、格拉斯哥伊丽莎白女王大学医院荣誉心内科顾问医师;欧洲心脏病学会、美国心脏病学会、美国心脏协会、爱丁堡和格拉斯哥皇家医学院、爱丁堡皇家学会和英国医学科学院研究员;曾获得爱尔兰心脏协会的斯托克斯奖章。


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